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科学好故事 | 使生命成型的神秘力量

2021-04-01 10:10:05 浏览: 29 作者: 经济之才
摘要:撰文:AmberDance翻译:叶子生命起初,胚胎起初并无前后上下之分,只是一团由细胞组成的球体,但是这个光滑的肉球在短时间内就会开始发生变化。球体中央开始出现液体,细胞像蜂蜜一样缓缓“流动”到未来身体对应的位置上,之后一层层的细胞开始折叠、形成心脏、肠道、大脑等器官。这一切之所以能够实现,都要归功于一股将胚胎揉捏、扭……

科学好故事 | 使生命成型的神秘力量

撰文:Amber Dance

翻译:叶子

生命起初,胚胎起初并无前后上下之分,只是一团由细胞组成的球体,但是这个光滑的肉球在短时间内就会开始发生变化。球体中央开始出现液体,细胞像蜂蜜一样缓缓“流动”到未来身体对应的位置上,之后一层层的细胞开始折叠、形成心脏、肠道、大脑等器官。

这一切之所以能够实现,都要归功于一股将胚胎揉捏、扭曲、拉扯成正确形状的神秘力量。即使在成年之后,生物体内的细胞仍然会受到这种力量的影响。这种力量既来自于其它细胞,又来自细胞所在的环境。

身体和组织的成型方式依然是“我们这个时代最为重要、却所知甚少的问题之一”。数十年来,生物学家一直在着重研究基因等生物分子塑造身体的方式,主要是因为分析这些信号的工具已经问世、并且一直在不断改进。相比之下,机械力学对其影响得到的关注就少得多,但如果只考虑基因和生物分子,“就好像只用字母表的一半写书一样”。

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最近20年来,越来越多的科学家开始关注力学对不同发育阶段的胚胎、器官和生物体的重要影响。研究人员也开始逐渐明确细胞感知、响应和生成力的机制。为此,他们将激光、微量吸液管、磁粒、以及定制化的显微镜相结合,发明了一系列定制工具和特殊技巧。

大多数研究人员都会利用培养皿中的细胞或组织探查力学信号,但也有几支团队研究的是活体动物,有时还会在工作中发现与单独组织明显不同的原理。这些活体研究存在许多挑战,比如如何测量复杂组织中极其微小的力等,这恰恰是了解这些塑造生命的力所扮演角色的关键步骤。

随着科学家开始决心攻克这些挑战,他们已经观察到了一些对生物而言至关重要的力,从胚胎形成的早期阶段、到生命后期遭遇的各种疾病,这些力都发挥着关键作用。这些信息或许能帮助科学家找到更好的干预措施,解决不孕不育或癌症等问题。

正如法国马赛发育生物学研究所的托马斯·勒奎特说的:“在生命成型过程中,力无时无刻不在发挥着作用。”

生命之初的力

在胚胎成形之前,首先要打破球体的对称状态。在弄清了其中涉及的遗传与化学控制原理后,科学家如今已进一步了解了这一机制。机械力在发育过程中扮演的角色正在逐渐显露,例如,在哺乳动物胚胎形成前、后、头、尾的过程中,流体压力和细胞密度等物理性质都起到了关键作用。

从小鼠胚胎最初的细胞团发育出囊胚腔的过程展开研究可以发现,随着囊胚腔被逐渐填满,细胞会聚集在其中一侧、向外施加推力。这是细胞团的对称性第一次被打破,目的是确保胚胎在子宫壁上正确着床,也就此决定了胚胎哪面是腹部、哪面是背部。不过,胚胎如何生成囊胚腔、以及如何确定囊胚腔的位置,此前一直是个未解之谜。

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研究团队在对这一过程开展成像分析时,发现了一些意想不到的情况,细胞之间形成了一些细小的水泡、或者说水囊会转瞬即逝,假如成像速度不够快,就根本看不到。这些泡泡中的液体来自胚胎周围,由于外部水分子浓度较高,迫使水分子进入了胚胎内部。该团队还观察到,各个水泡中的水透过细胞之间的空隙、流进了一个较大的空腔之中。

研究人员随后确认了这一现象的发生过程。他们仔细观察了细胞之间起到黏合作用的蛋白质。当上述水泡出现时,这些黏合蛋白质似乎会断裂开来、使细胞能够彼此推离。细胞之间的黏合蛋白质越少,就越容易分开。

这是科学家首次观察到带压液体通过切断细胞之间的联结、使胚胎成型的过程。但胚胎为何会这么做呢?

这种做法看上去效率既低、风险又高。研究人员猜测,生物之所以会进化出这种策略,并非由于这是问题的“最优解”,而是因为它已经“足够好”。随着科学家进一步了解胚胎的相关机制,这或许能帮助体外受精诊所挑选出更适合的胚胎进行移植、从而提高受孕率。

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接下来,胚胎又会在另一个方向上打破对称、分出头尾。研究人员对斑马鱼胚胎的尾部形成过程进行了追踪,向细胞之间的空隙里注入带有磁性微粒的油滴、测量出了该过程中涉及的力。接下来,他们又借助电场使油滴变形,测出了胚胎组织受到推力后的反应。

他们发现,正在生长的尾巴末端处于一种物理学家所说的“流体”状态:细胞可以自由流动,组织受压时也可以轻易改变形状。而距尾巴末端越远,组织就越坚硬。这些组织会不断固化,但并不清楚其中的机制是什么。

这些细胞之间并没有任何会增加硬度的物质。但研究人员在测量细胞之间空隙时发现,在柔软的尾巴末端,细胞间隙很大;而离头部越近,细胞间隙就越小。当细胞紧紧挤在一起时,组织便会随之固化。我们可以用打包咖啡豆来打个比方:咖啡豆倒进袋子里时,可以自由流动;但袋子装满之后,其中的咖啡豆便会紧密堆积起来,整包咖啡豆就会变得像砖块一样坚硬。研究人员还计划展开进一步研究,看看其它胚胎结构是否也是在这一机制的基础上形成的。

形成心脏与思想

胚胎一旦发育出基本形状,各个器官便会开始形成。现在我们依然对体内器官形成过程的了解少得可怜,唯一例外的只有肠道。

不过,这种局面已经开始有所改变。研究人员对果蝇胚胎心脏的形成过程展开了考察。心脏形成过程中有一个至关重要的时刻:两片组织拼合在一起、形成一个管状结构,最终发育形成心脏。每片组织各含有两种不同的心肌细胞,拼接时必须严丝合缝、一一对应,才能发育成一颗健康的心脏。研究人员经常观察到一开始没有对准、后来才被纠正的情况,纠正它们的究竟是何物呢?

结果发现,纠正它们的力量竟来自心肌细胞自身。在两片心脏组织拼接的过程中, II型肌球蛋白会在每个细胞的中心与边缘之间来回流动,肌球蛋白是否会对已经配对的细胞产生一种拉力、从而使不匹配的细胞断开连接呢?

为检验这一理论,研究人员用激光将已配对的细胞一分为二。结果两个细胞迅速弹开,就像一根绷紧的橡皮筋被剪断那样。但如果细胞中不含有II型肌球蛋白,切断连接后,就什么也不会发生。肌球蛋白就像将橡皮筋拉开的手指,将两个细胞紧紧勾住。如果细胞匹配有误,只要切断连接,便可获得一次重新寻找匹配对象的机会。

此外,剑桥大学研究人员在爪蟾胚胎中发现,即使是简单的细胞增殖,也会向细胞发出信号、使之正确排列。在眼睛与大脑建立连接时,眼部神经元会沿着一条特定通路、将轴突向外伸出,而这条通路是由大脑各处的硬度决定的,眼神经元的轴突会沿着较为柔软的脑组织向前挺进、一直连通到大脑中枢。

为确定这条通路形成的时间与方式,该团队定制了一台特殊的显微镜,可以一边在活体组织中观察这一过程、一边用探针测量组织硬度。结果发现,脑组织的硬度梯度大约是在轴突抵达15分钟前形成的。

这种梯度究竟是如何产生的呢?就像发育中的斑马鱼尾一样,爪蟾大脑中的组织越硬、细胞密度就越大。而阻断了胚胎细胞分裂之后,这种硬度梯度便再也没有出现过,神经元轴突也因此无路可走。这样看来,增大细胞密度似乎可以快捷有效地引导神经系统的形成。

持续受压

完全发育成熟的动物在继续生长、或对抗疾病的过程中,也必须与各种各样的力作斗争。例如,在身体长大的同时,皮肤为了将身体全部覆盖、也会随之生长。外科医生在乳房重建手术中便会运用到这一点。首先,他们会向乳房中植入一枚“水球”,然后在几个月的时间里,不断向其中注入盐水,使水球体积扩张。在此过程中,皮肤面积也会随之增加。等长出了足够多的新皮肤,再进行第二次手术。

但受到压力时,皮肤细胞究竟是如何响应和增殖的呢?干细胞生物学家在小鼠皮肤下植入了一个球囊,其中装有可以自动膨胀的水凝胶,吸水后体积最大可达到4毫升。球囊四周的皮肤也会随之拉伸。在植入水凝胶不到一天时间内,皮肤外层下方的干细胞已经开始增殖、分化成为新皮肤了。

但在皮肤拉伸时,并非所有干细胞都会随之增殖。只有一类此前未被定义的干细胞会分裂形成新细胞,原因至今仍不清楚,如果能弄明白这套体系,也许有助于研制出促进皮肤生长的新方法。

组织的力学性质在癌细胞等异常细胞的生长中也起到了一定作用。实体瘤要比普通组织坚硬,这在一定程度上是由于癌细胞外基质更多、以及癌细胞本身增殖速度更快造成的。

癌细胞越硬,恶性程度就越高。假如科学家能弄清其中原理,也许就能设计出专门的治疗方法、改变癌细胞的物理性质,从而降低癌症的危险程度。

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洛克菲勒大学的研究人员在一项相关研究中发现,机械力可以解释为何有些皮肤癌属于良性、有些则是恶性。皮肤干细胞可以引发两种癌症:一是不会超出皮肤范围的基底细胞癌,二是具有入侵性的鳞状细胞癌。这两种癌症都会对皮肤基底膜造成压迫。良性的基底细胞肿瘤一般不会突破这层基底膜,但更具进攻性的鳞状细胞癌则常常成为“漏网之鱼”,顺着血管入侵其它身体部位。

干细胞生物学家通过研究小鼠皮肤发现,基底细胞癌会形成一层更厚、更柔软的基底膜,像手套一样将肿瘤细胞包裹在其中,而鳞状细胞癌对应的基底膜则比较薄。

此外,一股从上至下的力也会帮助入侵性肿瘤“外逃”。鳞状细胞癌会分化出一层坚硬的皮肤细胞,名叫“角质珠”,它们会向下挤压癌细胞,帮助肿瘤突破脆弱的基底膜,就像用拳头打穿玻璃一样。

在此之前,研究人员一直认为这些皮肤细胞无法产生机械力。“因此这一发现无疑令人大吃一惊。”

接下来,研究人员还计划弄清楚细胞感知机械力的方式,以及细胞是如何将机械力转化为特定的基因表达,从而生成更多基底膜、或促进细胞分化的。

机械力与基因之间的联系是一个关键问题,而且不仅仅与皮肤癌有关,在研究这些力学问题时,其实是在思考它们与分子之间的联系。

其他科学家也在对这种联系展开研究,基因和力都不是万能的,这两者之间一定存在某种有趣的联系。

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